Si parla spesso di studi clinici, ma pochi al di fuori degli addetti ai lavori sanno realmente di cosa si tratti.

Cos’è uno studio clinico o sperimentazione clinica?

Uno studio clinico o sperimentazione clinica è una ricerca medica che coinvolge i pazienti per valutare nuovi modi di prevenire, diagnosticare o curare una malattia. Gli studi clinici aiutano a determinare se i nuovi trattamenti sono migliori in termini di sicurezza ed efficacia rispetto ai trattamenti standard.

Quando un paziente prende parte a una sperimentazione clinica, contribuisce a migliorare la conoscenza sul cancro e la cura per i futuri pazienti. Gli studi clinici sono quindi la chiave per il progresso della medicina.

Gli studi clinici sono esaminati sia a livello nazionale dalla Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) che a livello locale da un comitato etico. Ogni ospedale in cui si svolge una sperimentazione clinica dispone di un comitato etico composto da medici, esperti di bioetica e biostatistica, rappresentanti dei pazienti, ed altre figure qualificate che esaminano la sperimentazione per verificarne la sicurezza e l’eticità.

Cosa comporta uno studio clinico?

La partecipazione ad uno studio clinico comporta potenziali rischi e benefici. I vantaggi possono essere diversi: l’accesso a un nuovo trattamento non disponibile al di fuori della sperimentazione, e quindi la possibilità di trarne immediatamente beneficio, se questo si rivelasse più efficace del trattamento standard; un monitoraggio ancora più attento. I potenziali rischi sono: minore efficacia del nuovo trattamento/procedura rispetto allo standard; effetti collaterali inattesi o peggiori di quelli del trattamento standard; necessità di esami aggiuntivi (biopsie, prelievi di sangue, etc.) rispetto alla normale pratica clinica.

Prima di partecipare ad uno studio clinico, al paziente viene fornito un documento generalmente chiamato “foglio informativo” in cui vengono spiegati nel dettaglio tali rischi e benefici. Il paziente deve prendersi il tempo necessario per leggere attentamente le informazioni contenute nel documento e per fare domande. In seguito, se il paziente decide di partecipare, gli viene richiesto di firmare il documento di "consenso informato", per confermare la volontà di prendere parte allo studio. Una volta fornito il consenso, dal momento che la partecipazione a una sperimentazione clinica è del tutto volontaria, un paziente può interrompere la sua partecipazione in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo.

Perché non tutti i pazienti possono partecipare a uno studio clinico?

Ogni studio clinico si basa su un documento fondamentale chiamato protocollo. Il protocollo spiega cosa sarà fatto durante la sperimentazione. Contiene inoltre i cosiddetti “criteri di eleggibilità” che aiutano il medico a decidere se lo studio clinico in questione è adatto ad un determinato paziente.

Questi requisiti, che devono essere soddisfatti affinché una persona possa essere inclusa in una sperimentazione, aiutano a garantire che i partecipanti a uno studio siano simili tra loro in termini di fattori quali tipo di cancro, stadio della malattia, salute generale e trattamenti precedenti. Quando tutti i partecipanti soddisfano gli stessi criteri, i risultati dello studio saranno in modo più sicuro riconducibili al trattamento che si sta sperimentando e non ad altri fattori casuali.

Altri studi clinici non prevedono l’utilizzo di un trattamento o procedura specifica, ma la semplice raccolta delle informazioni cliniche e biologiche del paziente al fine di definire le caratteristiche della malattia che possono influenzare il risultato del trattamento.

Ad ogni modo, se ad un paziente si pone davanti l’opportunità di uno studio clinico, è importante che questi sia adeguatamente informato per intraprendere il percorso in piena consapevolezza.

Il termine inglese “patient engagement” vuol dire letteralmente “coinvolgimento del paziente”; nello specifico, con esso si intende la partecipazione attiva del paziente nel suo percorso di cura.

Per quanto questo concetto possa apparire ovvio, non lo è stato per lungo tempo.

In passato, infatti, la tendenza per molti pazienti era quella di subire in modo passivo le decisioni del curante, e i professionisti erano maggiormente orientati a confrontarsi con parenti e caregivers piuttosto che con il malato stesso, nel tentativo di evitargli ansia e preoccupazione. Tuttavia, tale approccio contribuiva a peggiorare ulteriormente la condizione del paziente, inibendo la sua capacità di prendere decisioni e reagire alla situazione.

Alla luce di ciò, è sorta la necessità di riconsiderare il rapporto medico-paziente, al fine di rendere il malato protagonista della sua storia, e del processo decisionale durante tutto il percorso di cura. Diversi studi hanno infatti dimostrato l’impatto positivo delle scelte condivise tra medico e paziente sulla qualità di tale percorso e, quindi, sulla salute generale.

Il coinvolgimento del paziente, tuttavia, non avviene sempre in modo semplice e immediato. Tra le altre cose, esso richiede da parte del paziente una informazione adeguata e conoscenza attiva riguardo il proprio stato di salute, gli esami e le cure alle quali viene sottoposto.

Inoltre, ogni paziente è diverso e lo stesso approccio potrebbe non essere adatto a tutti. Esiste infatti una certa variabilità nel coinvolgimento dei pazienti nell’assistenza sanitaria, dovuta a svariate ragioni organizzative e a fattori personali quali valori culturali, alfabetizzazione sanitaria e uso della tecnologia per ottenere informazioni, motivazione, estensione della malattia, supporto psicosociale. A questo proposito è stato recentemente sviluppato un modello, definito “Interactive Care Model”, che fornisce una guida pratica su come promuovere realmente un coinvolgimento individualizzato del paziente, con il fine ultimo di consentirgli scelte consapevoli per la propria salute.

Gli incontri del progetto “Un medico per amico”, l’ultimo dei quali tenutosi lo scorso 20 novembre, e organizzati dall’associazione LINFOVITA, hanno anche questo obiettivo: dare risalto alla centralità e specificità del paziente, e favorire l’alleanza terapeutica tra medico e paziente stesso, basata sulla fiducia, sull'ascolto e sull'impegno reciproco.

Fonte: Karen Drenkard et al. Interactive Care Model. A framework for More Fully Engaging People in their Healthcare. The Journal of Nursing Administration, 2015.

I trattamenti standard attualmente disponibili per i pazienti che ricevono una diagnosi di linfoma sono principalmente la chemioimmunoterapia, la radioterapia, e il trapianto di cellule staminali.  

Il panorama di trattamento è però in rapida evoluzione. Tra le strategie emergenti ci sono le CAR-T, dall’inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies” ovvero “Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene”. È un tipo di trattamento che utilizza i linfociti T del paziente, che vengono modificati al fine di riconoscere e distruggere le cellule del linfoma. Si basa quindi sull’utilizzo delle stesse cellule del paziente quale “farmaco” contro il tumore.

La tecnologia CAR-T è stata inizialmente sviluppata dall’Università della Pennsylvania (il primo trattamento è stato somministrato nel 2012 negli Stati Uniti), e prevede i seguenti passaggi:

1. La terapia CAR-T è attualmente disponibile per un sottogruppo limitato di pazienti, che rispondono a dei criteri di idoneità al trattamento. Per garantire che questi criteri siano rispettati, i pazienti vengono inizialmente sottoposti ad una serie di esami di “screening”.
2. PRELIEVO DI SANGUE. La terapia CAR-T inizia con un processo chiamato aferesi o leucaferesi. Si tratta di un prelievo di sangue, il quale viene fatto passare attraverso un “separatore cellulare” che isola i globuli bianchi contenenti le cellule T, mentre il resto del sangue viene reinfuso al paziente.
3. INGEGNERIZZAZIONE DELLE CELLULE. Le cellule raccolte mediante l’aferesi vengono inviate presso laboratori specializzati, e geneticamente modificate in CAR-T. In particolare, con l'aiuto di virus inattivi, i linfociti T vengono geneticamente modificati per esprimere sulla loro superficie la proteina “Recettore dell’Antigene Chimerico” (CAR). In questo modo, le cellule risultanti sono in grado di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. A questo punto le CAR-T vengono prodotte nel numero appropriato, testate per la sicurezza, e infine congelate e rispedite al centro di trattamento.
4. CHEMIOTERAPIA LINFODEPLETIVA. La chemioterapia linfodepletiva è una chemioterapia a basso dosaggio, somministrata per preparare l’organismo a ricevere le cellule CAR-T. In questo modo, infatti, le CAR-T trovano un ambiente più favorevole alla loro espansione e attivazione contro le cellule tumorali.
5. INFUSIONE DELLE CELLULE CAR-T. I linfociti T modificati vengono scongelati nel centro di trattamento, e infusi per via endovenosa nel paziente, dove prendono di mira le cellule tumorali che vengono quindi distrutte dal sistema immunitario stesso.
6. In seguito all’infusione, è previsto un attento e prolungato periodo di monitoraggio per individuare i possibili effetti collaterali.

Dalla descrizione riportata, si può evincere quanto l’organizzazione della terapia CAR-T sia complessa; per questo può essere eseguita solo presso centri specialistici selezionati. Essendo inoltre un trattamento altamente innovativo, rimangono degli interrogativi a cui dare risposta. In questo senso la ricerca italiana sta contribuendo in modo significativo, come dimostrano i risultati di alcuni studi presentati al recente Congresso Nazionale della Società Italiana di Ematologia (SIE), tenutosi a Milano dal 24 al 27 ottobre 2021.

Attualmente in Italia sono due le terapie CAR-T approvate dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): Kymriah per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B, e Yescarta per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B e del linfoma primitivo del mediastino a cellule B, in entrambi i casi per pazienti già sottoposti ad almeno due linee di terapia sistemica (compresa la chemioterapia e il trapianto di cellule staminali). Sono tuttavia in corso studi clinici per l’utilizzo delle cellule CAR-T anche in altri tipi di linfoma. 

I linfomi sono suddivisi in due grandi categorie: linfomi di Hodgkin e linfomi non Hodgkin. I linfomi non Hodgkin a loro volta possono essere distinti in base al tipo di linfociti che danno origine al linfoma: linfociti B (a cellule B) e linfociti T (a cellule T).

I linfomi a cellule T sono relativamente rari, rappresentano infatti il 10-15% di tutti i linfomi non-Hodgkin, che a loro volta rappresentano circa il 4% di tutte le neoplasie in Italia. Si tratta di un gruppo di disordini neoplastici altamente eterogeneo; l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riconosce infatti circa 30 differenti sottotipi, detti istotipi. Ognuno di questi differisce per caratteristiche del tessuto tumorale, presentazione clinica, risposta alle terapie e prognosi.

Il linfoma a cellule T più diffuso (circa il 30%) è quello definito a cellule T periferiche non altrimenti specificato (PTCL, NOS). Seguono il linfoma anaplastico ALK negativo o ALK positivo (cosiddetto per l’assenza o presenza della proteina ALK), il linfoma angioimmunoblastico, il linfoma nasale extranodale a cellule NK/T. Il linfoma a cellule T dell’adulto, epatosplenico e altri sottotipi sono ancor più rari.

Proprio dalla rarità ed eterogeneità dei linfomi a cellule T derivano alcune difficoltà. La prima è quella di porre una diagnosi accurata, al fine di poter scegliere il trattamento adeguato. Il percorso terapeutico può infatti essere differente a seconda dell’istotipo diagnosticato e dello stadio della malattia. Inoltre, nessun singolo centro di oncologia o ematologia al mondo ha in cura un numero elevato di pazienti con questa diagnosi: questa è stata la principale limitazione alla comprensione di questa patologia e al progresso nella cura dei pazienti.

Nonostante ciò, negli ultimi anni si sono registrati importanti progressi.

Innanzitutto, l’OMS ha aggiornato la classificazione dei linfomi a cellule T, definendo con maggiore precisione le caratteristiche identificative di alcune categorie. La corretta applicazione dei più recenti principi classificativi, pertanto, si traduce in diagnosi sempre più accurate. Inoltre, il patologo di riferimento che effettua la diagnosi, in caso di dubbi sull’interpretazione del vetrino, può richiedere la revisione da parte di un secondo patologo, specializzato nella diagnosi delle patologie linfoproliferative.

In aggiunta, negli ultimi anni sono state stabilite con successo delle collaborazioni internazionali, grazie alle quali, anche per patologie rare come i linfomi T, è diventato possibile condurre uno studio, raccogliere dati e ricavare informazioni precedentemente sconosciute. La collaborazione di molti centri onco-ematologici nel mondo sta infatti contribuendo in modo significativo a definire meglio le caratteristiche dei diversi sottotipi e la loro prognosi, a migliorare la conoscenza di quei fattori che influenzano la prognosi, a indagare sulle strategie di trattamento più adeguate a queste neoplasie.

La collaborazione e la condivisione risultano perciò di fondamentale importanza per far avanzare la ricerca e garantire ai pazienti che ricevono questa diagnosi cure sempre migliori.